Dose Finding in Drug Development pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:Springer

作者:Ting, Naitee 编

出品人:

页数:248

译者:

出版时间:2006-3-7

价格:USD 209.00

装帧:Hardcover

isbn号码:9780387290744

丛书系列:

图书标签:

• 药物开发
• 剂量确定
• 临床试验
• 药物统计
• 贝叶斯方法
• 剂量反应
• 药物代谢动力学
• 药物临床药理学
• 试验设计
• 统计建模

药物开发中的剂量发现 一本深入探讨药物研发关键阶段——剂量探索与确定的权威指南 药物研发的漫长历程中，确定药物的安全有效剂量是至关重要的一步，它直接关系到新药的成败、患者的福祉以及最终的商业价值。本书《药物开发中的剂量发现》（Dose Finding in Drug Development）正是为应对这一复杂挑战而生的专业著作。它并非泛泛而谈药物开发的整体流程，而是聚焦于一个极其专业化、需要严谨科学方法和敏锐临床洞察的领域：剂量发现与优化。 本书的编写团队由多位在临床药理学、生物统计学和毒理学领域深耕多年的资深专家组成，他们结合了理论模型、监管要求以及丰富的实战经验，旨在为研究人员、临床医生、生物统计学家以及制药行业的决策者提供一套系统化、可操作的剂量探索框架。 第一部分：剂量发现的基石与理论基础 剂量发现并非随机试错，而是建立在一系列坚实的科学基础之上。本部分首先回顾了药物作用的药代动力学（PK）和药效学（PD）基本原理。我们深入剖析了不同剂量水平如何影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，并探讨了这些生理学因素如何转化为临床反应和潜在的毒副作用。 药代动力学/药效学（PK/PD）模型构建与应用： 我们详细介绍了经典和非经典PK/PD模型的建立方法，如何利用初步数据拟合模型，并利用这些模型来预测不同人群（如老年人、肾功能不全患者）的剂量反应。重点讨论了群体药代动力学（PopPK）方法在剂量调整中的关键作用。 毒理学驱动的剂量设定： 剂量发现的起点往往是安全性。本部分详述了从非临床（动物）研究中提取安全边际和最大耐受剂量（MTD）的方法。特别关注了从毒性终点（如NOAEL, LOAEL）到人体的外推（Allometric Scaling）技术及其固有的不确定性处理。 治疗窗口的界定： 成功的药物必须拥有足够宽广的治疗窗口——即有效剂量与毒性剂量之间的安全间隔。本书提供了量化和可视化治疗窗口的统计工具和临床标准，强调了探索剂量反应曲线的陡峭程度对窗口大小的决定性影响。 第二部分：临床前至I期临床的剂量推断 从实验室到人体，剂量发现的第一次重大飞跃需要跨越巨大的物种和生理差异鸿沟。本部分专注于如何科学地将动物数据转化为初步的人体安全剂量。 首次人体剂量（FIH）的确定： 这是剂量发现中最具风险但也最关键的一步。我们详细阐述了当前监管机构（如FDA、EMA）认可的几种主要FIH确定方法，包括基于药理学活性、MTD的修正以及基于体表面积（BSA）的推算。对于每种方法，本书都提供了严格的风险评估流程和决策树。 I期临床试验设计： 本部分深入探讨了I期试验的设计策略，目的不仅仅是安全性评估，更是系统地探索人体内的初步剂量反应关系。我们对比分析了传统“3+3”方案、基于模型的（Model-based）设计以及更先进的加速滴定设计（Accelerated Titration Designs）的优缺点，并阐述了何时选择剂量递增与限制性毒性（DLT）的观察策略。 微剂量研究的作用： 虽然微剂量研究（Microdosing）不直接设定治疗剂量，但它提供了关键的PK数据，帮助研究人员在极低剂量水平下理解人体吸收特征，从而优化后续的剂量爬坡策略。 第三部分：探索性剂量寻找：IIa期临床（Proof-of-Concept & Dose Ranging） 一旦安全剂量范围初步建立，IIa期临床试验的核心任务就是找到最有希望进入关键III期试验的候选剂量组合。本部分是本书最具操作性的核心内容。 剂量范围探索设计（Dose Ranging Study）： 我们详细介绍了多种剂量反应研究设计，包括固定剂量设计（Fixed Dose Design）、阶梯设计（Stepwise Design）以及更灵活的贝叶斯适应性设计。每种设计的统计功效、样本量需求以及对假设检验（如功效验证）的支持程度被进行了深入比较。 连续与离散剂量反应模型的选择： 不同的疾病终点（如血压下降、肿瘤缩小、疼痛评分）需要不同的统计模型来描述剂量效应。本书提供了如何选择Emax模型、Hill方程或其他非线性模型来拟合数据，并利用这些模型进行剂量外推的详细步骤。 生物标志物（Biomarker）驱动的剂量优化： 现代药物研发越来越依赖于早期生物标志物来指示剂量是否达到靶点效应。本部分重点讨论了如何利用药效学标志物数据来指导剂量选择，减少对延迟的临床终点（如生存期）的依赖，从而提高试验效率。我们探讨了“剂量-暴露-反应”链条的完整整合。 适应性设计在剂量探索中的优势： 鉴于资源和时间限制，适应性设计（Adaptive Designs）允许研究者根据中期数据动态调整后续患者的剂量分配或试验的终止规则。本书提供了在IIa期应用贝叶斯方法进行实时决策制定的案例分析。 第四部分：剂量-反应模型的稳健性与监管考量 剂量发现的结果必须是可重复、可信赖的，并能被监管机构接受。本书最后一部分关注的是结果的质量保证和最终的临床应用。 模型验证与不确定性量化： 我们强调了模型拟合的稳健性检验（如交叉验证、Bootstrap方法）。对于推断出的最佳剂量，必须提供清晰的不确定性区间（Confidence Intervals），而不是单一的点估计值。 特殊人群的剂量调整策略： 药物在儿童、孕妇、重病患者或合并用药患者群体中的剂量往往需要调整。本书提供了系统化的方法，指导研究人员如何利用PK/PD和生理学模型来制定针对这些特殊亚群的剂量方案。 剂量发现到剂量确定（Dose Confirmation）： 剂量探索（Dose Finding）之后，需要通过剂量确认（Dose Confirmation）试验（通常是大型III期试验）来最终验证所选剂量的疗效和安全性。本书阐述了如何设计这些试验，以确保所需的统计功效能够明确证明所选剂量是优于安慰剂或现有标准治疗的最佳选择。 全球监管文件中的剂量论证： 总结了在提交新药申请（NDA/BLA）时，如何以清晰、逻辑严密的结构，将从I期到III期的所有剂量探索数据整合，形成令人信服的剂量-反应关系论证文件。 总结 《药物开发中的剂量发现》超越了传统的教科书叙述，它是一本结合了尖端统计方法、临床实践智慧和严格监管标准的“实战手册”。它旨在帮助药物研发团队克服剂量发现过程中的复杂性和高风险，最终加速安全、有效的药物早日到达需要的患者手中。本书的读者将掌握一套科学的工具箱，能够系统地、高效地确定药物在人体内的“黄金剂量”。

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