Handbook of Assay Development in Drug Discovery pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:CRC Pr I Llc

作者:Minor, Lisa (EDT)

出品人:

页数:464

译者:

出版时间:

价格:154.95

装帧:HRD

isbn号码:9781574444711

丛书系列:

图书标签:

• 药物发现
• 生物分析
• 检测开发
• 药物代谢动力学
• 生物标志物
• 验证
• 高通量筛选
• 体外试验
• 临床前研究
• 分析化学

药代动力学与临床前研究：从靶点到临床前候选药物的转化 本书聚焦于药物发现和开发早期阶段至关重要的环节：药代动力学（PK）/毒理学评估以及如何有效地将基础科学发现转化为具有临床潜力的候选药物。 在全球制药行业日益追求效率和创新性的背景下，早期药物开发阶段的决策质量直接决定了后续临床试验的成功率和药物上市的效率。本书旨在为药物化学家、药理学家、毒理学家以及从事早期开发项目的科学家提供一个全面、深入且高度实用的指南，阐述如何整合跨学科数据，优化先导化合物，并最终选择出符合成药性标准的临床前候选药物（PCC）。 第一部分：早期药物代谢与药代动力学（ADME）的基石 本部分深入探讨了药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的复杂性。我们强调早期 ADME 筛选的重要性，并详细阐述了当前最前沿的体外和体内模型系统。 第一章：体外 ADME 筛选的优化与挑战 药物先导化合物的成药性很大程度上取决于其 ADME 特征。本章详细剖析了各种体外 ADME 实验的设计、优化和数据解读。重点内容包括： 膜渗透性评估： 深入比较 Caco-2 细胞模型、PAMPA（平行人工膜渗透试验）的应用范围、优缺点及其与体内生物利用度的相关性。探讨主动转运体（如 P-gp, BCRP）对口服吸收的制约作用及检测方法。 代谢稳定性与酶谱分析： 剖析肝微粒体、肝细胞和重组酶系统（如 CYP450 酶系）在预测药物代谢路径中的核心作用。介绍如何利用化学修饰（如氘代）来改善代谢稳定性，并分析非细胞色素 P450 介导的代谢（如水解、葡糖醛酸化）。 血浆蛋白结合率（PPB）与组织结合率： 阐释 PPB 对游离药物浓度和药效学的影响，介绍超速离心和平衡透析等标准测定技术，以及如何使用先进的定量方法估算组织-血浆分配系数（Kp）。 离子化状态与溶解度： 讨论 pH 对化合物溶解度和渗透性的影响，强调在不同生理条件下（如胃酸性、小肠中性环境）准确测定溶解度的必要性。 第二章：体内药代动力学（PK）参数的建立与应用 体外数据必须通过体内实验进行验证和外推。本章聚焦于建立可靠的体内 PK 数据库，并将其应用于剂量预测。 单次给药与重复给药的 PK 研究设计： 详细介绍不同给药途径（静脉注射、口服）的 PK 实验设计，包括采样时间点选择、生物分析方法的验证（LC-MS/MS 在 PK 中的应用）。 关键 PK 参数的计算与解释： 深入讲解清除率（CL）、表观分布容积（Vss）、半衰期（t1/2）和生物利用度（F%）的准确计算方法，并讨论这些参数如何指导给药频率和剂量调整。 PK/PD 关联的初步探索： 介绍如何将药物暴露量（AUC, Cmax）与药效学结果初步关联，为后续的疗效窗口评估奠定基础。 第二部分：药物安全性的基石——毒理学预测与风险评估 早期毒理学评估是筛选过程中最关键的“杀手锏”。本部分侧重于如何利用高内涵筛选和结构活性关系（SAR）来识别并规避潜在的毒性风险，避免后期昂贵的临床失败。 第三章：预测性毒理学：从体外到系统毒性 本章聚焦于早期阶段可用于预测脱靶毒性的关键技术。 安全性药代动力学（TK）与器官系统毒性预测： 讨论如何通过计算和体外模型预测对心脏（hERG 钾通道）、肝脏（肝毒性）、以及中枢神经系统的潜在影响。详细介绍 hERG 阻滞的测试标准和“安全窗口”的定义。 基因毒性与致突变性： 阐述 Ames 试验、微核试验等标准基因毒性测试的原理、局限性，以及如何通过结构警示（Structural Alerts）进行早期风险规避。 反应性代谢物与特异性毒性： 探讨化合物代谢过程中可能产生的反应性中间体，及其与蛋白质或 DNA 共价结合的风险。介绍捕获和量化这些反应性代谢物的方法。 第四章：器官特异性毒性的早期评估 识别出可能导致临床失败的特定器官毒性是早期开发的核心任务。 肝脏毒性（Hepatotoxicity）的体外模型： 深入探讨原代人肝细胞、3D 肝类器官（Liver Spheroids）在预测药物引起的肝损伤中的优势与局限性。讨论线粒体功能障碍和胆汁淤积的早期标志物检测。 肾脏毒性与转运体相互作用： 分析肾小管上皮细胞模型在评估有机阳离子转运体（OCTs）和有机阴离子转运体（OATs）介导的肾脏清除和毒性中的作用。 药物相互作用（DDI）的预测： 阐述主要的酶诱导/抑制 DDI 风险评估，重点讲解 CYP 酶的表型和基因型差异对 DDI 预测的影响。 第三部分：从先导到临床前候选药物（PCC）的选择策略 成功将化合物推进到临床前阶段，需要综合 PK/ADME、药效学（PD）和毒理学（Tox）数据进行理性决策。本部分提供了一套结构化的决策框架。 第五章：PK/PD 整合与剂量外推 这是将实验室数据转化为可用于动物试验的剂量方案的关键步骤。 有效性暴露量（EE C90/AUC）： 介绍如何根据体外药效数据，确定维持疗效所需的最低血浆浓度或暴露量。 安全暴露量（SS C90/AUC）： 基于非临床毒性研究中未观察到毒性的最高暴露量，设定安全阈值。 安全裕度（Safety Margin）的建立： 详细解释如何计算并评估“安全裕度”（SS/EE），这是决定化合物是否具有临床开发潜力的核心指标。 体内外相关性（IVIVE）的实现： 讨论如何使用生理学基础的药代动力学（PBPK）模型，在体外数据与体内预测之间架起桥梁，优化动物模型的选择和剂量设定。 第六章：临床前候选药物（PCC）的综合评估与文件准备 PCC 的选择是药物开发旅程中的一个里程碑。本章指导科学家如何完成最终的“打包”工作。 成药性评分卡（Drug-Likeness Scorecards）： 介绍如何设计多参数的评分系统，对多个候选分子进行量化比较，实现客观选择。重点考量溶解度、代谢稳定性、选择性、渗透性和毒性潜力的平衡。 “不可逆”缺陷的排除： 识别并排除那些具有不可逆结合倾向、高反应性或难以通过结构优化解决的毒性问题。 GLP 毒理学研究的准备： 讨论在进入法规要求的良好实验室规范（GLP）毒理学研究前，需要完成的先导化合物的规格标准、纯度要求和稳定性数据准备。 开发计划书（Development Proposal）的关键要素： 概述一份成功的 PCC 推荐报告应包含哪些核心科学论据，以便向管理层和监管机构展示化合物的风险-收益比。 通过对这些关键环节的深入剖析和实战指导，本书旨在帮助药物研发团队建立一个前置化、数据驱动且风险可控的早期开发流程，从而显著提高新药研发的转化效率和成功率。本书的内容紧密围绕早期 PK/ADME/Tox 的集成，是实现从“命中”到“先导”再到“临床前候选物”转化的必备参考手册。

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我最近翻阅了一下《药物发现中的Assay开发手册》，感觉它似乎是一份非常宝贵的资源，能够为药物研发流程中至关重要的一环——assay开发——提供深入的指导。尤其吸引我的是书中可能深入探讨的“ target validation and assay design”的联动性。很多时候，我们在开发assay之前，对靶点的理解还不够透彻，这可能会导致设计的assay无法真正反映生物学活性，或者选错了一个不适合药物干预的靶点。我希望这本书能够提供一种系统性的方法，来帮助研究者在早期就更准确地评估靶点的有效性和可成药性，并在此基础上设计出能够有效检测靶点调控的assay。这本书是否能够详细阐述如何利用现有生物学知识和技术手段来指导assay的设计，从而最大限度地提高成功率，是我非常期待的。另外，“ orthogonal assay development”这个概念，在书中也被提及，这让我对它产生了浓厚的兴趣。在药物发现的后期，当一个化合物进入到更深入的评估阶段时，拥有多个相互独立的assay来验证其活性和机制，是至关重要的，这能够有效地排除假阳性结果。我希望这本书能够提供实用的建议，指导我们如何设计和执行这些“正交”的assay，以及如何整合这些不同assay得到的结果，从而做出更可靠的决策。初步看来，这本书有望成为一个宝藏，帮助我更全面地理解assay开发的全貌。

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这本“Handbook of Assay Development in Drug Discovery”似乎是一部真正意义上的“百科全书”，为药物发现中的核心环节——assay开发，提供了一个极为详尽的视角。虽然我接触这本书的时间尚短，但其广阔的覆盖面已经显露无疑。我尤其被书中对“ assay miniaturization”的讨论所吸引。在资源有限且需要并行处理大量样本的情况下，如何有效地减小assay的体积，既能节省昂贵的试剂，又能提高通量，是每个药物研发实验室都必须面对的挑战。我期待书中能提供一些巧妙的解决方案，例如关于微流控技术在assay设计中的应用，或者如何优化反应条件以适应更小的体积。此外，关于“ assay robustness”的章节，也勾起了我的浓厚兴趣。一个“robust”的assay意味着它能够在各种潜在的实验变化中保持稳定且可靠的结果，这对于药物发现的早期阶段尤为重要，因为此时我们还在探索大量的化合物。我想象书中会深入探讨各种可能影响assay稳定性的因素，比如批次差异、操作人员、环境变化等等，并提供相应的策略来规避这些风险。这本书如果能真正做到“手把手”地指导读者如何建立一个能够经受住各种考验的assay，那将是极大的福音。我对于它在“ drug discovery pipeline”中，assay开发所扮演的战略性角色的阐述，也抱有很高的期望，希望它能帮助我理解assay如何与整个药物发现流程协同工作，而不是孤立存在。

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我一直在寻找一本能够真正解答“如何将一个初步的想法转化为可靠的药物发现工具”的书，而这本《药物发现中的Assay开发手册》似乎正具备这样的潜力。它可能不仅仅是关于技术层面的操作，更深入地触及了“ assay development strategy”的制定。在药物发现漫长而复杂的过程里，一个清晰且可行的assay开发策略，是确保项目能够朝着正确方向前进的关键。我非常希望书中能够探讨如何根据药物发现的不同阶段，例如早期发现、先导化合物优化、临床前研究等，来设计不同类型和复杂度的assay。它是否能够提供关于如何平衡assay的灵敏度、特异性、通量和成本之间的关系，从而制定出最优的开发策略，将是我衡量这本书价值的重要标准。另外，关于“ assay data analysis and interpretation”的部分，也让我充满了好奇。大量的assay数据如何被有效地处理、分析，并从中提取出有意义的信息，是药物发现成功的关键。我期待书中能够提供一些先进的数据分析工具和方法，以及如何避免数据解读中的常见误区。这本书如果能够教会我如何从纷繁复杂的数据中“拨云见日”，识别出真正的候选药物，那它无疑将是药物发现旅程中不可或缺的伙伴。

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这本书真是让我大开眼界！作为一名初入药物发现领域的研究者，我一直在寻找一本能够全面解释“ Assay Development”这个关键过程的指导性书籍。市面上确实有不少技术手册，但往往过于零散，或者只关注某个特定方面。这本书，虽然我还没来得及深入细读，但从目录和几页浏览中，我能感受到它试图建立一个从宏观到微观的完整框架。它似乎不仅仅是罗列各种实验方法，更注重阐述“为什么”以及“如何”选择和优化这些方法。我特别期待书中关于“ assay validation”章节的详细介绍，这部分往往是新手最容易感到困惑，也最容易出错的地方。一个鲁棒且经过充分验证的assay是后续所有筛选和评估的基础，如果这部分处理不好，整个项目都可能前功尽弃。我设想书中会详细解释各种统计学指标的意义，以及如何设计实验来最大化数据的可靠性。另外，书中提及的“ high-throughput screening (HTS)”相关的章节，也让我充满期待。在当今药物发现的快节奏下，HTS已成为主流，了解如何设计和实施高效的HTS assay，对于缩短研发周期至关重要。这本书能否提供实用的建议，例如如何处理数据量庞大的问题，如何优化试剂和仪器，将是我非常关注的重点。初步感觉，这本书有望成为我案头的必备参考书，帮助我构建起坚实的assay开发知识体系。

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这本书，初看之下，似乎承载着药物发现领域中那些最实用、最核心的知识。我被它可能涵盖的“ assay selection and optimization”的细致分析所吸引。在无数种可能存在的assay类型和实验方法中，如何选择最适合当前研究目标、最经济高效，并且最能提供有价值信息的assay，是一门艺术，也是一门科学。我期待书中能够提供清晰的决策树或评估标准，帮助研究者在面对众多选择时，能够做出明智的决定。书中是否会提供关于如何根据不同的药物靶点类型（例如酶、受体、离子通道等）来选择合适的assay，以及如何根据不同的筛选目的（例如活性筛选、选择性筛选、毒性筛选等）来调整assay的设计，这将是我非常关注的重点。此外，对于“ troubleshooting common assay problems”这一章节，我更是充满了期待。在实际的实验操作中，几乎不可能一帆风顺，各种各样的问题层出不穷，比如信号低、背景高、重现性差等等。这本书能否提供一套系统的故障排除指南，帮助我们快速定位问题并找到解决方案，将极大地提升我们在实验中的效率和信心。如果它能够像一位经验丰富的导师一样，提前预见到我们可能遇到的困难，并提供有效的建议，那它将是无价之宝。

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