The Role of Nucleotides in the Regulation of Bone Formation and Resorption pdf epub mobi txt 电子书下载 2026

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出版者:Taylor & Francis

作者:Burnstock, Geoffrey (EDT)/ Arnett, Timothy R. (EDT)

出品人:

页数:207

译者:

出版时间:2006-9

价格:$ 248.54

装帧:HRD

isbn号码:9780849333682

丛书系列:

图书标签:

骨骼形成
骨骼吸收
核苷酸
骨代谢
信号通路
细胞生物学
分子生物学
骨骼疾病
生物医学
钙稳态

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具体描述

ATP's powerful impact on the heart and blood vessels was first described in 1929, but it was not until the 1970s that ATP was proposed as the 'purinergic' neurotransmitter in autonomic nerves. The door to this area of research was thrown open when receptors for ATP and its ectoenzymatic breakdown product adenosine were first cloned in the early 1990s. Now, rapidly accelerating research has taken scientists beyond the nervous system, to isolate receptors for purines and pyrimidines in many biological systems. Increasing evidence suggests that research into this area may lead to breakthrough applications in treating many of the most pressing health issues of today, including rheumatoid arthritis, osteoporosis, inflammation, and cancer."Nucleotides and Regulation of Bone Cell Function" brings together the most important findings in the field, written by the very pioneers who have energized the research. Covering many aspects of purinergic signaling with regard to osteoblasts, osteoclasts, and chondrocytes, this volume provides an up-to-date exploration of the actions of nucleotides on skeletal cells. Supported by recent studies, this volume describes the distribution of receptors for purines and pyrimidines in skeletal tissue cells.It considers purinergic and P2 nucleotide receptor signaling in osteoclasts and osteoblasts, examines the role of purinergic signaling in regulating cartilage metabolism and chondrocyte function, and details ATP release mechanisms. It also delves into inflammation and immunomodulation, considers the pathophysiologic implications of the findings, and discusses future directions of research, including purine-related therapeutic interventions in a variety of diseases. In providing a compilation of major breakthroughs, "Nucleotides and Regulation of Bone Cell Function" offers the most definitive account currently available of the role played by purinergic extracellular signaling in both normative and pathologic conditions.

骨骼代谢调控的分子机制：钙信号、细胞因子与信号通路研究导言：骨骼的动态平衡与重塑骨骼并非静态的支撑结构，而是一个高度动态的组织，其持续的更新和重塑过程（骨重塑）是维持骨骼强度、矿物质稳态以及适应机械负荷的关键。这一复杂过程受到精确调控，涉及骨形成（由成骨细胞介导）和骨吸收（由破骨细胞介导）之间的精细平衡。任何失衡，无论是骨吸收过多还是形成不足，都可能导致骨质疏松、骨软化症等严重的骨骼疾病。近年来，对驱动这一平衡的细胞内和细胞间信号机制的理解取得了显著进展。本书旨在深入探讨调控骨骼代谢的多个核心分子机制，重点聚焦于钙离子信号的感应、关键细胞因子网络的作用，以及这些信号如何整合到下游的细胞内信号通路中，最终影响成骨细胞和破骨细胞的功能。第一部分：钙信号在骨骼生理中的核心地位钙离子是细胞信号传导中最普遍且关键的第二信使之一，在骨骼生理中扮演着无可替代的角色。骨骼本身是人体内最大的钙库，而细胞外液中的钙浓度必须维持在严格的狭窄范围内。 1.1 细胞外钙的感应：钙感受器（CaSR）钙感受器（CaSR）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），对细胞外钙浓度的变化极为敏感。CaSR的激活是骨骼对体内钙水平变化的直接响应。在破骨细胞中的作用：细胞外钙通过CaSR激活，能够抑制破骨细胞的形成和活性。高钙水平会通过CaSR传递抑制信号，减缓骨吸收。这种机制解释了为何血清钙水平的微小波动能影响骨骼的重塑速率。在成骨细胞中的作用： CaSR在成骨细胞中表达，其激活也参与调控成骨分化和矿化过程，尽管其精确的下游效应可能依赖于细胞环境。 1.2 细胞内钙信号的传递与调控细胞内钙浓度的瞬时变化是启动或抑制细胞功能反应的“开关”。肌醇三磷酸（IP3）/内质网释放：许多生长因子和细胞因子通过磷脂酶C（PLC）通路激活IP3受体，导致内质网释放储存的钙。这种钙的瞬时上调是启动细胞内转录因子激活的关键步骤。钙调神经磷酸酶（Calcineurin）-NFAT通路：细胞内钙的升高激活钙调神经磷酸酶，该酶去磷酸化核因子活性T细胞（NFAT）。去磷酸化的NFAT易位至细胞核，是启动破骨细胞特异性基因表达（如组织蛋白酶K、$ ext{TRAP}$）的关键转录因子。因此，维持细胞内钙的稳定是抑制破骨细胞活性的重要屏障。第二部分：关键细胞因子与受体系统：骨骼代谢的“语言” 骨骼细胞之间以及骨骼细胞与免疫系统之间的通讯主要依赖于一系列可溶性信号分子，即细胞因子和生长因子。 2.1 RANKL/RANK/OPG系统：骨吸收的主调控者核因子κB受体活化因子配体（$ ext{RANKL}$）、其受体$ ext{RANK}$以及分泌型诱饵受体骨保护素（$ ext{OPG}$）构成了骨吸收调控的中心轴。 $ ext{RANKL}$ 的来源与功能：主要由成熟的成骨细胞和骨内基质细胞分泌。$ ext{RANKL}$与破骨细胞前体细胞表面的$ ext{RANK}$结合，是驱动破骨细胞分化、成熟和活化的唯一必需信号。 $ ext{OPG}$ 的保护作用： $ ext{OPG}$作为一种可溶性“诱饵”受体，竞争性地结合$ ext{RANKL}$，阻止其与$ ext{RANK}$结合，从而有效抑制破骨细胞的生成和活性。$ ext{RANKL}/ ext{OPG}$的比值是评估骨吸收倾向的黄金标准。 2.2 骨形态发生蛋白（BMPs）家族：骨形成的驱动力骨形态发生蛋白（$ ext{BMPs}$）是转化生长因子-$eta$（$ ext{TGF-}eta$）超家族的成员，在诱导间充质干细胞向成骨细胞分化中发挥核心作用。信号转导： $ ext{BMPs}$通过与I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合，激活$ ext{Smad}$信号通路（主要是$ ext{Smad1/5/8}$），这些磷酸化的$ ext{Smads}$随后与$ ext{Smad4}$结合，进入细胞核，调控Runx2、Osterix等关键成骨转录因子的表达。临床相关性：不同的$ ext{BMPs}$亚型（如$ ext{BMP-2}$, $ ext{BMP-7}$）在促进骨愈合和治疗骨缺损方面具有巨大的潜力。 2.3 其他关键调节因子转化生长因子-$eta$ ($ ext{TGF-}eta$): 骨基质中储量最丰富的细胞因子。它在骨重塑的各个阶段都有双重作用——既可以抑制早期成骨细胞的增殖，也可以促进成熟成骨细胞分泌基质。在骨吸收方面，它对破骨细胞的直接影响相对复杂，但通过调控基质的释放，间接影响骨重塑。前列腺素 $ ext{E}2$ ($ ext{PGE}2$): 主要通过激活环氧合酶途径产生，对骨形成有刺激作用，尤其在机械负荷下。其信号通过环腺苷酸（$ ext{cAMP}$）通路调节成骨细胞的活性。第三部分：信号通路整合与下游效应细胞因子和钙信号的输入最终必须通过细胞内的信号转导通路，精确地调控目标细胞的命运和功能。 3.1 $ ext{Wnt}/eta$-catenin信号通路：骨形成的主控开关 $ ext{Wnt}$信号通路是目前公认的调控骨密度的最重要通路之一。非经典与经典 $ ext{Wnt}$ 通路：经典$ ext{Wnt}$通路依赖于$eta$-catenin的稳定和核内积累。$ ext{Wnt}$配体结合受体（$ ext{LRP5/6}$和$ ext{Frizzled}$）后，抑制$eta$-catenin的降解复合物。成骨细胞中的作用：核内的$eta$-catenin与$ ext{TCF}/ ext{LEF}$转录因子结合，显著上调Runx2和Osterix的表达，加速间充质干细胞向成骨细胞的分化，并增强成熟成骨细胞的活性。骨吸收的抑制： $ ext{Wnt}$信号也通过间接机制抑制破骨细胞的形成，例如，通过提高成骨细胞分泌$ ext{OPG}$的水平，从而削弱$ ext{RANKL}$的作用。 3.2 $ ext{MAPK}$通路：对环境刺激的快速响应丝裂原活化蛋白激酶（$ ext{MAPK}$）家族，包括$ ext{ERK}$、$ ext{JNK}$和$ ext{p}38$，在整合机械应力、炎症因子和生长因子信号方面发挥关键作用。 $ ext{ERK}$ 在成骨细胞中的作用：激活的$ ext{ERK}$通路通常促进成骨细胞的增殖和早期分化。 $ ext{JNK}$ 和 $ ext{p}38$ 在破骨细胞中的作用： $ ext{RANKL}$信号激活$ ext{JNK}$和$ ext{p}38$对破骨细胞的存活和骨吸收酶的表达至关重要。抑制这些激酶可以有效阻断$ ext{RANKL}$介导的破骨细胞生成。结语骨骼的稳态依赖于对内源性（如激素和营养物质）和外源性（如机械负荷和炎症）刺激的精确、多层次的分子响应。从细胞表面的钙感受器对环境钙离子的快速监测，到$ ext{RANKL}/ ext{OPG}$系统对细胞命运的长期指导，再到$ ext{Wnt}$通路对骨形成潜能的调控，骨代谢是一个高度整合的网络。理解这些关键信号分子和通路如何相互作用，不仅有助于揭示骨骼疾病（如骨质疏松和Paget病）的发病机制，也为开发靶向特定分子环节的创新治疗策略提供了坚实的分子基础。对这些调控机制的持续探索，无疑将推动骨骼生物学的未来发展。