藥物降解的有機化學 pdf epub mobi txt 電子書 下載2025

想要找書就要到 小美書屋

立刻按 ctrl+D收藏本頁

你會得到大驚喜!!

《藥物降解的有機化學》係統論述瞭藥物的各種降解機理與途徑，包括水解降解、氧化降解、光化學降解、藥物與輔料間相互作用及生物藥的化學降解等，尤其是在ICH與WHO指導原則下，接近“真實”條件下的藥物強降解機理以及長期儲存條件下（穩定性試驗中）藥物的各種降解機理。本書討論瞭在藥物降解中具有重要意義的有機反應，並用從商業化藥物産品到處於各個不同開發階段，從製劑開發到製造工藝開發的候選藥物的降解實例來加以說明。本譯著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各種類型的降解反應及其機理、藥物與輔料的相互作用以及加閤物的形成、光化學降解、生物藥的化學降解、解析降解産物結構及其降解途徑的策略、藥物降解的控製等。

《藥物降解的有機化學》可供從事藥物研究開發、藥物分析、製劑生産、臨床藥學、藥理學等藥學工作者閱讀，也可供高等醫藥院校藥學、臨床藥學、藥物製劑、製藥工程等專業師生參考。

李敏 博士，畢業於復旦大學化學係，1991年獲得美國約翰∙霍普金斯大學有機化學博士。同年赴伊利諾大學藥物化學係進行博士後研究，從事計算機輔助藥物設計與閤成。1995年加入羅氏公司的診斷試劑研發部擔任首席科學傢，從事小分子與大分子加閤物化學的研究。從1998至2014的16年中，李博士分彆在美國默剋公司、先靈葆雅/默剋帶領他的研究團隊從事藥物分析、藥物穩定性與降解機理的研究、以及藥物生産中産生的各種疑難雜癥的解決、並支持新藥申報等方麵的工作。從2014年9月起李博士擔任華海藥業副總經理，指導整個公司範圍內的藥物分析研發，並建立瞭高等分析技術中心(CEMAT; Center of Excellence for Modern Analytical Technologies)，將華海的分析研發水平提高到瞭一個新的高度。

在過去的20多年中，李博士在多個跨國製藥公司從事藥物研發領域內跨學科的科研工作，他熟悉藥物開發的整個過程，在有機化學，藥物化學，藥物分析化學以及質譜學均有建樹，在相應的國際領先刊物發錶論文50多篇，絕大部分為第一或通訊作者，專利或專利申請近20件。

李敏博士尤其在藥物降解化學領域取得瞭重大成就，2012年他齣版瞭專著，Organic Chemistry of Drug Degradation(由英國皇傢化學會，Royal Society of Chemistry，齣版)，該書收到瞭同行的廣泛好評，被世界上500多所著名大學、研究所、國傢圖書館(包括中國國傢圖書館)收錄，該書的中文版也預計在2019年齣版。李博士曾擔任SAPA 2003-2004年度會長，現擔任美國藥典化學藥專傢委員會2015–2020年度委員。

第1章引言1
1.1藥物雜質、降解物與理解藥物降解化學的重要性1
1.2藥物降解化學的特點及本書涉及的範圍2
1.3本書主要範圍之外的若乾議題簡介4
1.3.1化學反應的熱力學和動力學4
1.3.2反應級數、半衰期和對藥品貨架期的預測6
1.3.3固態降解中的關鍵因素8
1.3.4濕度以及微環境的pH值在固態降解中的作用9
1.4本書的結構9
參考文獻11
第2章水解講解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基團/結構單元的藥物18
2.2.1含酯結構的藥物18
2.2.2含內酯結構的藥物20
2.2.3含酰胺結構的藥物21
2.2.4β-內酰胺類抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯類藥物27
2.2.6磷酸酯與磷酰胺類藥物28
2.2.7磺胺類藥物30
2.2.8酰亞胺和磺酰脲類藥物32
2.2.9亞胺(希夫堿)和脫氨基化33
2.2.10縮醛和半縮醛36
2.2.11醚類和環氧化物36
2.3酯化、酯交換及酰胺鍵的形成39
參考文獻40
第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介導的自氧化45
3.2.1自由基的來源：芬頓(Fenton)反應和尤頓弗蘭德(Udenfriend)反應45
3.2.2自由基的來源：過氧化物熱解均裂和金屬離子氧化過氧化物而異裂48
3.2.3自氧化中的自由基鏈式反應及其動力學行為49
3.2.4自由基加成反應52
3.3過氧化物的非自由基反應53
3.3.1過氧化物的異裂與胺、硫化物及其相關物類的氧化53
3.3.2過氧化物的異裂與環氧化物的生成54
3.4碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化(堿催化自氧化)55
3.5不同結構藥物的氧化途徑55
3.5.1易於被自由基奪氫的烯丙位和苄基位56
3.5.2易於被氫過氧化物加成的雙鍵60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺與仲胺67
3.5.5烯胺和亞胺(希夫堿)69
3.5.6硫醚(有機硫化物)、亞碸、硫醇以及相關物類71
3.5.7碳負離子/烯醇負離子介導的自氧化實例73
3.5.8含醇、醛和酮官能團藥物的氧化77
3.5.9芳香環的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香雜環的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
參考文獻89
第4章各種類型的降解反應及其原理97
4.1消除反應97
4.1.1脫水反應97
4.1.2脫鹵化氫反應101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反應104
4.2脫羧反應104
4.3親核共軛加成及其逆反應108
4.4羥醛縮閤及其逆反應110
4.4.1羥醛縮閤110
4.4.2逆羥醛縮閤112
4.5異構化和重排反應113
4.5.1互變異構113
4.5.2消鏇化113
4.5.3差嚮異構化115
4.5.4順反異構化115
4.5.5N,O-酰基遷移117
4.5.6擴環重排119
4.5.7分子內坎尼紮羅(Cannizzaro)重排122
4.6環化反應123
4.6.1二酮呱嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他環化反應124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解機理130
4.8.1狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應130
4.8.2還原或歧化反應導緻的降解130
參考文獻131
第5章藥物與輔料的相互作用以及加閤物的形成136
5.1藥物與輔料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反應引起的降解136
5.1.2涉及酯鍵和酰胺鍵形成的藥物-輔料相互作用139
5.1.3涉及酯交換反應的藥物-輔料相互作用140
5.1.4硬脂酸鎂引起的降解141
5.1.5API與反離子、兩個API之間的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他藥物-輔料相互作用143
5.2輔料中的雜質所引起的降解144
5.2.1過氧化氫、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子輔料中的殘留雜質所引起的藥物降解145
5.3由輔料的降解雜質所引起的藥物降解146
5.4包裝材料中的雜質引起的降解147
參考文獻148
第6章光化學降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化學降解152
6.2.1光化學脫羧：含2-芳基丙酸結構藥物的光降解152
6.2.2光緻異構化155
6.2.31,4-二氫吡啶類藥物的芳構化159
6.2.4芳香鹵化物的脫鹵反應160
6.2.5多環芳烴體係的環化反應163
6.2.6光化學消除反應165
6.2.7光緻二聚與光緻聚閤167
6.2.8酮的光化學：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化學反應168
6.3氧化型光化學降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和電子轉移的降解過程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：單綫態氧引起的降解171
6.3.3與單綫態氧反應所導緻的降解途徑172
參考文獻174
第7章生物藥的降解179
7.1概述179
7.2蛋白質藥物的化學降解179
7.2.1天鼕氨酸殘基引起的多肽骨架水解與重排180
7.2.2脫酰胺和形成琥珀酰亞胺中間體而導緻的多種降解途徑182
7.2.3抗體鉸鏈區域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸側鏈的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和賴氨酸側鏈的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交聯、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反應192
7.2.9通過二酮呱嗪(DKP)的形成導緻的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途徑193
7.3糖類生物藥的降解193
7.4DNA和RNA藥物的降解196
7.4.1磷酸二酯鍵的水解降解196
7.4.2核酸堿基的氧化降解197
參考文獻198
第8章解析降解産物結構及其降解途徑的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指紋譜技術對痕量降解産物進行結構鑒定的注意事項206
8.2.1將不適閤質譜的HPLC方法轉換為LC-MS方法206
8.2.2質譜術語、電離模式和母離子的確定207
8.2.3離子裂解和LC-MSn分子指紋譜技術的應用209
8.3淺談多維NMR在痕量雜質結構解析中的應用213
8.4進行有意義的強降解研究214
8.4.1産生有相關性的降解雜質譜215
8.5案例研究：有效運用基於機理的強降解研究並聯閤LC-MSn分子指紋譜的策略來解析降解産物的結構和降解途徑219
8.5.1總體策略概述219
8.5.2根據LC-MSn分析結果推測降解類型219
8.5.3根據推測的降解類型設計強降解實驗221
8.5.4使用LC-MSn分子指紋譜技術跟蹤和確認在強降解研究中産生的未知降解産物221
8.5.5案例1：含有倍他米鬆二丙酯及類似皮質類固醇的17,21-二酯藥物製劑的全新降解途徑的解析221
8.5.6案例2：當直接使用MSn指紋譜匹配不可行時，使用酶催化轉化法快速鑒定倍他米鬆磷酸鈉的三個異構降解産物224
8.5.7案例3：當確認MSn指紋匹配不可行時，如何運用結構預測來鑒定倍他米鬆17-戊酸酯原料藥中的雜質228
參考文獻231
第9章藥物降解的控製234
9.1概述234
9.2控製降解的策略與多種降解途徑和機理234
9.3設計和選擇候選藥物時應考慮藥物的降解途徑和機理235
9.4尤頓弗蘭德反應的影響與如何在製劑處方設計時避免落入“尤頓弗蘭德陷阱”236
9.5製劑成品中含氧量的控製238
9.6抗氧劑和防腐劑的使用239
9.7使用螯閤劑控製過渡金屬離子介導的自氧化239
9.8固體劑型中含水量的控製240
9.9pH值的控製241
9.10利用顔料、著色劑和添加劑控製光化學降解241
9.11輔料中雜質譜的變量242
9.12使用能屏蔽API降解的劑型242
9.13生産工藝對藥物降解的影響243
9.14包裝材料的選擇243
9.15結束語244
參考文獻244
· · · · · · (收起)