Pharmacokinetics And Metabolism In Drug Design pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:John Wiley & Sons Inc

作者:Smith, Dennis A./ Van De Waterbeemd, Han/ Walker, Don K.

出品人:

页数:187

译者:

出版时间:

价格:224.00 元

装帧:精装

isbn号码:9783527313686

丛书系列:

图书标签:

• Pharmacokinetics
• Drug Metabolism
• Drug Design
• Pharmacology
• Medicinal Chemistry
• Absorption
• Distribution
• Metabolism
• Excretion
• ADME

药物发现与设计中的关键环节：从靶点到先导化合物的优化 本书聚焦于现代药物研发流程中至关重要的前沿领域：如何将基础生物学发现转化为具有临床潜力的候选药物。 本书深入探讨了药物发现的各个阶段，从识别疾病相关的生物学靶点，到设计、合成和筛选具有所需活性的初始化合物，再到优化这些化合物的理化性质和体内表现。它旨在为化学家、生物学家、药理学家以及从事药物研发工作的专业人士提供一个全面且实用的参考框架。 第一部分：药物靶点的识别与验证 (Target Identification and Validation) 药物设计的基石在于对疾病机理的深刻理解以及对关键调控分子的准确锁定。本部分将详细阐述现代技术如何加速和深化靶点识别过程。 第一章：疾病生物学的深度解析与新兴靶点 本章首先梳理了当前主流疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、代谢紊乱等）的分子病理学基础。重点讨论了如何利用基因组学（如全基因组关联研究 GWAS）、蛋白质组学和转录组学数据，识别那些在疾病状态下显著失调或在疾病通路中起关键调控作用的蛋白质、核酸或信号通路。内容将涵盖： “可成药性”的评估： 如何根据靶点的结构特征、功能角色和在体内的重要性，初步判断其作为药物靶点的可行性。 功能性验证的必要性： 强调体外模型（如细胞系、重组蛋白）和体内模型（如基因敲除/敲入动物模型）在确认靶点与表型之间因果关系中的关键作用。 新兴靶点类型： 探讨针对蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）、调控性RNA（如lncRNA、miRNA）以及表观遗传修饰酶等“难以成药”靶点的最新研究策略。 第二章：高通量筛选与先导化合物的发现 (Hit Identification) 一旦靶点被确证，下一步便是寻找能够有效调节该靶点的起始分子——“命中化合物”（Hits）。本章详细介绍了高通量筛选（HTS）技术的原理、实施以及数据处理流程。 体外生物学检测系统的构建： 介绍如何开发出高灵敏度、高通量且生物学相关的检测方法，包括酶活性测定、受体结合试验、细胞功能分析等。着重分析了均相、异相以及基于细胞的检测技术之间的权衡。 化合物库的管理与质量控制： 讨论如何建立和维护结构多样性高、纯度有保证的化合物库。涉及化合物的存储条件、光谱表征和活性初筛的质量控制标准。 虚拟筛选与基于结构的药物设计（SBDD）的整合： 阐述如何利用分子对接（Docking）、分子动力学模拟（MD）等计算方法，在湿实验之前缩小筛选范围，提高筛选效率。分析了如何将结构信息整合到后续的先导化合物优化中。 第二部分：先导化合物的优化与结构活性关系 (Lead Optimization and SAR) 命中化合物通常活性较弱，选择性差，且药代学性质不理想。本部分是药物化学的核心，关注如何通过结构修饰，系统性地提升化合物的性能。 第三章：结构活性关系 (SAR) 的系统性解析 本章深入剖析了如何通过系统性的化学修饰来理解分子结构与生物活性之间的定量关系。 取代基效应的量化： 详细介绍Hansch参数、Topliss树等工具，用于评估不同官能团在特定分子骨架上对亲脂性、电子效应和空间位阻的影响，并预测这些变化如何影响与靶点的结合强度。 生物电子等排体策略： 讨论如何使用生物电子等排体替换分子中的关键基团，以改善代谢稳定性、提高口服生物利用度或调整选择性。涵盖了碳环、杂环、氟代、硫代等常见替换策略。 构象分析在优化中的应用： 结合量子化学计算和实验数据，探讨分子构象对活性和选择性的影响，以及如何通过引入刚性结构或优化柔性链来锁定优势构象。 第四章：化学合成与多样性导向合成 (Diversity-Oriented Synthesis, DOS) 成功的先导优化依赖于快速、可靠、且能产生结构多样性分子的合成方法。 高效合成方法的选择与开发： 介绍针对复杂天然产物骨架或新型小分子骨架的合成路线设计原则。强调原子经济性、步骤效率和环境友好性（绿色化学）在合成规划中的重要性。 组合化学与平行合成： 阐述如何利用模块化合成策略，在短时间内构建具有结构多样性的化合物库，以便快速探索化学空间。 反应条件优化与放大： 讨论从微量合成到克级、公斤级放大的过程中可能遇到的化学稳定性、纯化难度和反应安全性问题，以及相应的工程化解决方案。 第三部分：早期ADMET评估与体内外性质预测 药物的有效性不仅依赖于其对靶点的亲和力，更依赖于其在生物体内的命运。本部分侧重于早期对化合物吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）——即ADME特性的评估。 第五章：理化性质与吸收潜力 化合物的物理化学性质直接决定了其跨膜转运和溶解能力。 溶解度与渗透性的平衡： 详细分析LogP/LogD、pKa、极性表面积（PSA）等关键参数对口服吸收的决定性影响。讨论如何通过盐的形成、晶型控制或前药策略来改善难溶性药物的生物利用度。 膜转运机制： 介绍被动扩散、主动转运（如对载体蛋白和转运蛋白的亲和力）在药物吸收中的作用。讨论如何利用Caco-2细胞模型或PAMPA试验进行早期渗透性预测。 药物的蛋白结合： 分析血浆蛋白（如人血清白蛋白 HSA）结合对游离药物浓度（即有效浓度）的影响，并介绍相应的体外测定技术。 第六章：代谢稳定性与潜在毒性的早期预警 药物代谢通常是导致候选药物失败的主要原因之一。本章侧重于如何提前识别和规避代谢瓶颈及脱靶毒性风险。 细胞色素P450酶系（CYP450）的作用： 深入探讨CYP酶在药物代谢中的核心地位，特别是主要的代谢位点。介绍体外微粒体稳定性试验和重组酶试验，用于预测体内的清除率和半衰期。 代谢稳定性的结构修饰： 阐述如何通过“代谢阻断”（Metabolic Blocking），例如引入氘代、甲基化或改变芳香环的电子密度，来提高分子的代谢半衰期。 脱靶活性与安全性风险初筛： 介绍早期筛选中对关键非靶点生物标志物的评估，如hERG钾离子通道（心脏毒性风险）、转运蛋白抑制/诱导（药物相互作用风险）以及初步的遗传毒性筛查（如Ames试验）。 结语：从先导到临床前候选药物的飞跃 本书的最后一部分将所有知识点融会贯通，描绘出将一个“命中化合物”提升为“临床前候选药物（PCC）”所需的综合评估体系。这包括综合考虑活性、选择性、理化性质、代谢特征和初步安全性数据，制定出最合理的分子修饰策略，为后续的临床开发奠定坚实的基础。本书旨在培养研发人员的全局观，确保设计出的分子不仅能有效作用于靶点，还能在复杂的生物体内环境中保持稳定和安全。

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