從20世紀90年代以後，隨著計算機技術的發展以及藥物化學、分子生物學和計算化學的發展，計算機輔助藥物分子設計（CADD）已經發展成為一門完善和新興的研究領域。同時，CADD的發展和應用，也大大促進瞭藥物設計和新藥開發的效率。CADD已經成為閤理藥物設計中不可或缺的一環，在藥物設計中起著越來越重要的作用，因此，CADD方法的理論和應用研究具有非常重要的意義。國內關於這方麵的專著還很少，作者結閤自己課題組的工作，並在參考大量文獻以及大量研究實例的基礎上，對CADD方法進行瞭係統而詳盡的闡述。本書對CADD的傳統方法以及一些新的方法都進行瞭介紹，而且結閤大量實例對藥物設計的基本和具體操作進行瞭詳盡的論述，是一本理論與實踐相結閤的論著。本書對於從事藥物研究的研究人員和教學工作者，是一本非常有益的參考書；本書所涉及的理論計算方法，對從事計算機化學、計算生物學、化學信息學以及生物信息學的研究工作者也具有重要的參考價值；本書也可以作為藥化學、理論化學以及分子生物學等專業的大學生和研究生的參考書。

目錄

第一章藥物研究及計算機輔助藥物分子設計1

第一節 藥物研究和開發的曆史及現狀1

第二節現代藥物研究的四大技術支柱3

一、分子生物學、基因組學及蛋白質組學3

二、組閤化學5

三、高通量篩選6

四、與藥物研究相關的信息科學及技術7

第三節計算機輔助藥物分子設計11

一、概述11

二、CADD方法的分類12

參考文獻15

第二章計算化學中的最優化方法17

第一節 引論17

一、 最優化問題概述17

二、 數學預備知識18

三、最優化條件26

第二節數值最優化方法30

一、最優化算法的基本結構30

二、無約束問題的最優化方法33

參考文獻53

.第三章計算化學中的非數值最優化方法54

第一節引論54

一、計算復雜性54

二、局部搜索算法56

三、組閤優化問題算法設計的思路58

第二節模擬退火63

一、算法的基本結構63

二、冷卻進度錶的選擇66

三、幾種改進算法73

第三節遺傳算法77

一、算法概述78

二、遺傳算法的數學基礎83

三、算法的改進形式86

四、常規遺傳算法的變形92

第四節神經網絡94

一、人工神經網絡基本模型簡介94

二、用於優化計算的網絡模型連續型Hopfield網絡96

三、自組織網100

參考文獻103

第四章分子力場和力場參數化106

第一節分子力場的勢函數形式108

一、鍵伸縮能109

二、鍵角彎摺能110

三、二麵角扭轉能111

四、交叉相互作用項112

五、範德華相互作用能112

六、靜電相互作用113

七、 共軛體係115

第二節分子力場的分類115

一、 傳統力場115

二、第二代力場118

三、 通用力場120

四、其他力場121

第三節力場參數的擬閤121

一、基於振動頻率的力場參數擬閤123

二、基於實驗值的範德華參數擬閤129

三、基於量化計算的力場參數擬閤131

參考文獻135

第五章構象分析方法139

第一節小分子的構象分析方法139

一、係統搜索方法139

二、片段連接方法142

三、隨機搜索方法143

四、距離幾何方法143

五、分子動力學方法146

六、基於遺傳算法的構象分析方法148

第二節蛋白質結構的預測149

一、同源模建150

二、Modeler一個簡單而有效的蛋白質模建方法 159

三、反相摺疊方法160

四、從頭摺疊方法161

參考文獻162

第六章分子動力學164

第一節積分方法165

第二節初始化167

第三節粒子受力的求算 169

一、鍵伸縮能169

二、鍵角彎摺能170

三、二麵角扭轉能171

四、非鍵相互作用能172

第四節邊界條件173

一、周期性邊界條件173

二、非周期性邊界條件174

第五節非鍵相互作用能的處理175

一、截斷值方法175

二、FMM方法177

三、Barnes-Huts算法180

四、周期性邊界條件方法181

第六節約束條件動力學186

第七節恒溫和恒壓分子動力學188

一、恒溫分子動力學188

二、恒壓分子動力學188

第八節分子動力學軌跡分析189

一、靜態熱力學性質190

二、相關函數194

三、遷移特性195

參考文獻195

第七章溶劑效應197

第一節顯示溶劑模型198

第二節連續介質模型199

一、錶麵加和模型199

二、泊鬆玻耳茲曼模型202

三、GB/SA模型208

四、模型多級矩展開方法213

五、極化的連續介質模型213

六、SMx係列溶劑化模型215

參考文獻216

第八章結閤自由能計算218

第一節 引言218

一、 熵增加原理和Gibbs自由能218

二、受體配體結閤的親和力220

三、自由能計算方法的分類223

第二節自由能微擾和熱力學積分方法223

一、自由能微擾方法224

二、熱力學積分方法226

三、FEP和TI在藥物設計中的應用227

第三節基於主方程的自由能計算方法229

一、MM/PBSA方法的原理229

二、MM/PBSA方法的應用230

三、MM/PBSA方法的發展和完善232

第四節基於經驗方程的自由能預測234

一、Bhm的自由能預測模型234

二、Eldredge的自由能預測模型235

三、Head的自由能預測模型236

第五節LIE方法237

一、LIE方法的原理237

二、LIE方法的應用239

三、LIE方法的前景和缺陷241

參考文獻242

第九章定量構效關係方法研究246

第一節 二維定量構效關係方法246

一、Hansch法246

二、Free-Wilson法250

三、各種參數250

第二節建立定量構效關係模型的統計方法263

一、迴歸分析263

二、遺傳算法265

三、人工神經網絡267

第三節三維定量構效關係方法268

一、距離幾何3D-QSAR268

二、分子形狀分析270

三、比較分子場分析方法272

四、虛擬受體方法277

第四節QSAR的應用281

一、2D-QSAR的應用281

二、3D-QSAR的應用287

參考文獻289

第十章 藥效團模型方法295

第一節藥效團模型的錶達296

一、藥效特徵元素296

二、幾何約束299

第二節藥效團模型的識彆300

一、藥效團識彆的基本步驟301

二、分子疊閤和活性構象301

第三節基於藥效團模型的數據庫搜索303

一、基於藥效團的數據庫搜索303

二、柔性構象搜索304

第四節藥效團識彆係統305

一、Receptor305

二、Apex-3D306

三、DISCO307

四、GASP308

五、CATALYST309

六、幾種藥效團識彆係統的性能比較311

第五節藥效團模型方法的應用314

一、Muscarinic M3受體拮抗劑的設計315

二、5HT3受體拮抗劑的設計317

三、MC增生抑製劑的設計318

四、PKC抑製劑的設計319

五、HIV-1整閤酶抑製劑的設計320

參考文獻321

第十一章分子對接方法325

第一節分子對接的原理325

一、分子對接的理論基礎325

二、分子對接方法的分類326

三、分子對接方法中的重要問題326

第二節幾種有代錶性的分子對接方法327

一、DOCK328

二、AUTODOCK332

三、FlexX335

四、Affinity337

五、LigandFit340

六、SFDOCK341

第三節虛擬篩選的策略343

第四節分子對接在藥物設計中的應用345

一、胸苷酸閤成酶抑製劑的設計348

二、DHFR抑製劑的設計349

三、EGFR和抑製劑間相互作用模式的研究349

參考文獻350

第十二章從頭設計方法354

第一節從頭設計方法的分類354

一、片段定位法355

二、位點連接法356

三、片段連接法357

四、逐步生長法360

第二節幾種重要的從頭設計方法362

一、GRID362

二、MCSS363

三、HINT365

四、LUDI366

五、Leapfrog369

第三節從頭設計在藥物開發中的應用371

一、fⅩa抑製劑的設計372

二、全新FKBP-12配體的設計373

參考文獻374

第十三章分子三維結構數據庫和虛擬組閤化學377

第一節三維結構數據庫378

一、劍橋結構數據庫379

二、國傢癌癥研究所380

三、Available Chemicals Directory 3D(ACD3D)380

四、Available Chemicals Directory-Screening(ACD-SC)381

五、MDL Drug Data Report 3D(MDDR-3D)381

六、Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)381

七、類似物設計的結構數據庫BIOSTER382

八、Chapman & Hall Dictionary of Natural Product(DNP)382

九、Metabolite382

十、Toxicity382

十一、中草藥三維結構數據庫383

第二節分子結構的拓撲錶達和結構轉化385

一、分子結構的拓撲錶達386

二、分子三維結構的轉化387

第三節數據庫搜索技術388

一、子結構匹配388

二、相似性搜索392

第四節重要的三維結構搜索係統395

一、MDL/Base395

二、Unity396

第五節計算組閤化學方法396

一、組閤化學396

二、組閤閤成設計397

三、虛擬組閤庫的篩選400

參考文獻403

第十四章藥代動力學特徵和毒性的預測405

第一節藥代動力學特徵的預測406

一、脂水分配係數406

二、腦血分配係數414

三、腸通透性420

四、水溶性422

第二節分子毒性的預測425

一、引論425

二、計算機輔助的化閤物毒性預測方法427

三、常見化閤物毒性預測軟件436

參考文獻442

第十五章EGFR和抑製劑間相互作用模式的研究447

第一節酪氨酸蛋白激酶447

一、PTK的結構特徵447

二、EGF-R的結構特徵448

三、EGF-R抑製劑的分類450

第二節苯胺喹唑啉類抑製劑的三維構效關係454

一、計算方法455

二、結果與討論461

第三節EGF-R和喹唑啉類抑製劑結閤模式的預測466

一、計算方法467

二、結果與討論469

參考文獻473

第十六章HIV-1蛋白酶抑製劑的設計476

第一節HIV-1病毒的結構和侵襲靶細胞的機製476

第二節基於HIV蛋白酶的抑製劑設計480

一、HIV蛋白酶的結構480

二、HIV蛋白酶抑製劑481

三、HIV蛋白酶抑製劑的計算機輔助設計實例488

參考文獻492

附錄一分子模擬方法中常用概念和名詞495

一、分子坐標錶示495

二、分子錶麵498

三、分子圖形顯示模型500

四、量化計算常見術語簡介502

附錄二藥物分子設計中常用軟件列錶505

1大型分子模擬軟件係統505

2小型分子模擬軟件係統507

3小型藥物設計軟件係統508

4常用量化計算軟件509

5分子力學、分子動力學和濛特卡羅模擬軟件510

6　QSAR和分子參數計算軟件513

7藥效團模擬軟件518

8分子對接軟件519

9從頭設計方法522

10分子相似性和差異性分析以及組閤庫設計524

11藥代動力學和毒性預測軟件526

12蛋白質三維結構模建、結構評估和活性位點預測軟件529

13數據庫搜索軟件532

14分子疊閤532

15二維轉三維和文件格式轉換軟件533

16分子顯示軟件534

17求解PB方程的軟件536

18化學軟件開發包536

19國內主要軟件代理商的相關信息537

徐筱傑教授簡介

1960年畢業於北京大學化學係，教授，博士生導師，曾在美國紐約州立大學石溪分校，加州大學戴維斯分校，喬治城大學醫學中心從事研究工作。現任中國化學會計算化學委員會副主任，北京大學中醫藥現代化研究中心主任。已發錶論文200餘篇，專著三本。

研究領域：

1．藥物設計方法及應用：著重發展分子對接，結閤自由能及溶劑化能的計算，二維及三維構效關係，ADME預測及有關並行計算等相關方法及技術。

2．中醫藥信息係統：構建及完善包括中藥方劑，藥用植物及中藥有效成分的三維結構的醫藥信息係統及相關應用軟件。

3．超分子及介觀體係的計算機模擬：利用分子動力學及介觀動力學研究蛋白質、核酸等生物大分子及有機分子的聚集狀態，高分子體係的聚集狀態，介觀形貌及相分離。

4．基於中藥資源的新藥研製：已建成包括藥物設計，靶酶製備及活性測定，活性追蹤中藥有效成分的分離純化，利用分子烙印及藥物抗體方法直接從中藥體係中提取有效成分的工作平颱。目前正開展抗丙肝及抗腫瘤藥物方麵的研究。