具体描述
The purpose of this book is to present clinically relevant basic mechanisms of excitotoxic neuronal death, which in the adult mammalian brain is morphologically necrotic, not apoptotic, and which involve caspase-independent mechanisms of programmed cell death. The spectrum of clinically relevant pathologically induced excitotoxic neuronal death includes cerebral ischemia, traumatic brain injury, cerebral hypoglycemia, and status epilepticus. By investigating mechanisms, potential neuroprotective strategies can be identified that may have future clinical application.
神经元损伤机制：从分子到细胞的深入探索 本书旨在为神经科学、医学及相关领域的研究人员和临床医生提供一个全面而深入的视角，以理解神经元损伤的复杂病理生理过程。本书并非聚焦于急性损伤的特定类型，而是广泛探讨了导致神经元功能障碍和死亡的各种机制，从最基础的分子层面剖析其发生的根源，并进一步延展至细胞和组织层面的病理改变。我们力求以清晰、严谨的语言，结合最新的科研进展，为读者构建一个逻辑严密的知识体系，帮助其准确把握神经元损伤的动态过程及其潜在的治疗靶点。 第一章：神经元结构与功能的基石 在深入探讨损伤机制之前，理解神经元的正常结构与功能至关重要。本章将详细阐述神经元的细胞膜、细胞器（包括线粒体、内质网、高尔基体等）以及细胞骨架在维持神经元稳态中的作用。我们将重点关注离子通道、受体、神经递质转运体等关键分子，并探讨它们如何协同工作，确保神经信号的有效传递。此外，本章还将回顾神经元能量代谢的特点，如对葡萄糖和氧气的依赖性，以及其在维持细胞存活和功能中的关键地位。对这些基础知识的扎实掌握，将为后续理解各种损伤因素如何打破神经元的正常生理平衡奠定坚实的基础。 第二章：氧化应激与活性氧（ROS）的 dual role 氧化应激是导致神经元损伤的重要因素之一。本章将详细解析活性氧（ROS）在神经元内的生成途径，包括线粒体电子传递链、酶促反应以及外源性因素的影响。我们将深入探讨ROS如何攻击细胞内的关键分子，如DNA、蛋白质和脂质，从而引发细胞损伤。同时，本书也将阐述神经元自身的抗氧化防御系统，包括抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶）和非酶抗氧化剂（如谷胱甘肽、维生素E），以及这些防御机制失衡时所带来的后果。我们将区分生理性ROS信号传导与病理性氧化损伤，强调ROS在特定生理过程中的必要性，并揭示其在神经退行性疾病中的双重角色。 第三章：兴奋性毒性：谷氨酸信号传导的失控 兴奋性毒性，特别是谷氨酸能神经元的过度激活，是导致急性神经元损伤和多种神经退行性疾病的重要机制。本章将深入解析谷氨酸受体（NMDA、AMPA、Kainate）的结构、功能及其在突触传递中的作用。我们将重点阐述在缺血、创伤等病理条件下，谷氨酸释放失控如何导致受体持续激活，钙离子内流过量，进而激活下游的多种损伤通路，包括蛋白酶激活、内源性核酸酶激活以及线粒体功能障碍。本章还将探讨谷氨酸转运体在维持突触间谷氨酸浓度的稳态中的作用，以及这些转运体功能障碍对神经元存活的影响。 第四章：线粒体功能障碍与能量危机 线粒体是细胞的能量工厂，其功能障碍对高度耗能的神经元而言是致命的。本章将详细探讨线粒体在神经元损伤中的核心地位。我们将深入分析多种损伤因素（如缺氧、兴奋性毒性、氧化应激、毒素暴露）如何导致线粒体膜电位下降、ATP生成减少、活性氧产生增加以及线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放。mPTP的开放是导致细胞凋亡的关键事件，本章将详细阐述其激活机制和下游效应。此外，我们还将探讨线粒体自噬（mitophagy）在清除受损线粒体中的作用，以及线粒体自噬功能异常如何加剧神经元损伤。 第五章：内质网应激（ER Stress）与蛋白质稳态失衡 内质网（ER）在蛋白质折叠、修饰和运输中扮演着至关重要的角色。当内质网面临压力，如钙离子稳态失衡、糖基化异常、蛋白质合成过载或ER相关降解（ERAD）通路受损时，会触发内质网应激。本章将详细阐述内质网应激的三种主要传感器通路：PERK、IRE1和ATF6。我们将深入分析这些通路激活后如何调控基因表达，以试图恢复内质网稳态。然而，当应激持续存在且无法缓解时，内质网应激将诱导神经元凋亡。本书将重点关注内质网应激在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的作用。 第六章：钙稳态失衡与细胞死亡 钙离子（Ca2+）在神经元功能中起着双重作用，既是信号传导的关键介质，也是导致细胞死亡的潜在因素。本章将详细阐述神经元内钙离子的储存、释放和清除机制，包括钙通道、钙泵、内质网和线粒体等。我们将深入探讨多种病理条件下钙稳态失衡的发生机制，例如钙通道的异常激活、钙泵功能的受损以及内质网和线粒体钙缓冲能力的下降。过量的胞内钙离子可以激活多种凋亡相关的酶类，并与线粒体相互作用，最终导致细胞死亡。本章还将探讨钙稳态失衡与其他损伤机制（如兴奋性毒性和氧化应激）之间的协同作用。 第七章：神经炎症与免疫细胞的激活 神经炎症是神经元损伤过程中一个复杂且至关重要的环节。本章将聚焦于神经元损伤诱导的炎症反应。我们将详细介绍脑内的主要免疫细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，以及它们在损伤发生时的激活状态和功能改变。我们将深入探讨损伤信号如何激活这些细胞，使其释放促炎性细胞因子、趋化因子和活性氧，从而进一步加剧神经元损伤。同时，本书也将探讨抗炎性介质的作用，以及在炎症反应失衡时，免疫细胞可能从保护性角色转变为损伤性角色。我们还将讨论血脑屏障的完整性在神经炎症中的作用，以及血脑屏障破坏如何加剧脑内炎症。 第八章：神经元凋亡与非凋亡性细胞死亡通路 细胞死亡是神经元损伤的最终结果。本章将全面解析神经元凋亡（程序性细胞死亡）和非凋亡性细胞死亡（如坏死、焦亡、铁死亡）的不同通路。我们将详细阐述凋亡的两个主要途径：外源性途径（通过死亡受体激活）和内源性途径（主要由线粒体介导）。我们将深入解析caspase家族在凋亡中的作用，以及其上游和下游的调控因子。对于非凋亡性细胞死亡，我们将重点探讨其发生的特征、关键分子和在不同神经损伤模型中的作用。理解这些不同的细胞死亡模式，对于开发针对性的治疗策略至关重要。 第九章：创伤与缺血性损伤的特异性机制 本章将聚焦于两种常见的急性神经元损伤类型：创伤性脑损伤（TBI）和缺血性脑损伤（如中风）。我们将深入探讨这两种损伤的特异性病理生理过程。对于TBI，我们将分析机械性力的作用如何导致轴突损伤、细胞膜破裂、离子通道紊乱和局部炎症反应。对于缺血性脑损伤，我们将详细阐述缺血-再灌注损伤的复杂性，包括能量代谢的急剧变化、兴奋性毒性的爆发、氧化应激的加剧以及炎症反应的启动。本章还将探讨这两种损伤中，不同细胞类型（神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞）所经历的特异性变化。 第十章：神经退行性疾病中的神经元损伤 虽然本书主要关注损伤的机制，但理解这些机制在具体疾病中的体现也至关重要。本章将简要回顾几种主要的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病。我们将重点阐述在这些疾病中，前几章所述的损伤机制是如何相互交织、协同作用，最终导致特定神经元群体进行性退化的。我们将讨论与这些疾病相关的特异性分子异常，例如tau蛋白的异常磷酸化和聚集、α-突触核蛋白的错误折叠和聚集、以及SOD1基因的突变。本书将强调，对这些损伤机制的深入理解，为寻找治疗这些不可逆疾病的潜在干预手段提供了关键线索。 第十一章：治疗策略的未来展望 本书的最后一章将着眼于未来的治疗策略。基于前面对神经元损伤机制的全面解析，我们将探讨当前和未来可能的研究方向。这包括但不限于：开发靶向特定损伤通路的药物（如抗氧化剂、兴奋性毒性抑制剂、内质网应激调节剂、抗炎药物）、线粒体功能修复、促进神经元存活和修复的疗法、以及基因疗法和细胞疗法。我们将强调，有效的神经保护策略需要综合考虑多种损伤机制，并针对疾病的不同阶段采取个体化的治疗方案。本书希望能够激发读者对神经元损伤研究的进一步探索，并为开发更有效的治疗手段贡献力量。
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