新药药理学研究方法 pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:化学工业

作者:吕秋军 编

出品人:

页数:721

译者:

出版时间:2007-8

价格:115.00元

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isbn号码:9787502596392

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• 科学
• 医学
• 药理学
• 新药研发
• 药物研究
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• 药物作用机制
• 临床前研究
• 药物评价
• 医学科学

药物发现与先导化合物优化：从靶点到临床前候选药物的系统性研究 本书简介 本书系统性地阐述了现代药物发现和开发流程中至关重要的一环——先导化合物的发现、优化及其向临床前候选药物（PCCs）转化的复杂科学与工程挑战。聚焦于如何将一个最初具有活性的分子实体，通过系统的化学修饰、药代动力学（ADME）性质的提升、毒理学评估的早期介入，最终转化为一个具有足够安全性和有效性潜力，能够进入临床试验的药物分子。 第一部分：药物发现的基石——靶点验证与先导化合物的获取 第一章：创新药物靶点的识别与验证 本章深入探讨了现代生物医学研究如何驱动新的药物靶点发现。内容涵盖基因组学、蛋白质组学、代谢组学等“组学”技术在疾病机制理解中的应用。重点分析了如何通过遗传学证据（如GWAS研究、基因敲除/敲入模型）来验证靶点的成药性（Druggability）。讨论了利用生物信息学工具和生物物理学方法（如结构生物学）对潜在靶点进行深入刻画，确保其具有可成药的口袋结构和生理相关性。此外，本章还详细介绍了靶点功能验证所需的细胞模型、动物模型的建立与选择标准，强调了“靶点验证失败”是新药研发早期阶段最主要的风险来源之一，因此必须采用多维度、高标准进行验证。 第二章：高通量筛选（HTS）的策略与优化 本章详细剖析了高通量筛选在发现初始活性化合物（Hits）中的核心地位。内容包括： 筛选策略的制定： 讨论了基于化合物库的设计（化学多样性与靶点特异性）、正交筛选的必要性以及筛选方法的选择，如基于酶活性的测定、细胞成像分析（HCA）和基于表型的筛选（Phenotypic Screening）。 技术平台与自动化： 阐述了微孔板技术、自动化液体处理系统、高精度检测技术（如SPR、FP、TR-FRET）在实现大规模、高通量筛选中的关键作用和技术挑战。 数据的质量控制与分析： 重点介绍如何评估筛选结果的可靠性，如Z'因子、信号窗口的计算，以及如何利用统计学方法和化学信息学工具对原始数据进行清洗、去噪和初步的化合物活性排序。 第三章：非HTS策略：基于片段的药物设计（FBDD）与天然产物筛选 本章提供了除传统HTS之外的两种重要化合物获取途径。 片段化合物库与结合分析： 详细介绍了FBDD的原理，即利用低分子量片段与靶点结合，随后通过“片段生长”或“片段连接”来优化活性。深入讨论了用于片段结合检测的技术，如核磁共振（NMR）、X射线晶体学和高灵敏度的表面等离子体共振（SPR）。 天然产物的再发现： 阐述了从植物、微生物、海洋生物中获取具有新颖骨架和生物活性的天然产物的流程，包括提取、分离纯化和结构确证的技术。强调了如何将天然产物先导物与现代合成化学相结合，以克服其ADME缺陷。 第二部分：先导化合物的优化与成熟 第四章：从“命中”到“先导”：关键的化学修饰与活性提升 本章聚焦于将具有初步活性的“命中化合物”转化为具有明确结构-活性关系（SAR）的“先导化合物”的过程。 结构活性关系（SAR）的系统性研究： 描述了如何设计一系列结构类似物，系统地探索分子结构中不同取代基对活性的影响。讨论了Hansch分析、Free-Wilson分析等定量SAR（QSAR）模型的应用。 多参数优化（MPO）的早期应用： 强调药物优化不能仅仅关注体外活性（IC50/Ki），必须同时考虑口服生物利用度、代谢稳定性等多个维度。引入了MPO评分系统的概念，用以平衡不同药效学和药代动力学参数的相互制约关系。 化学合成的挑战： 探讨了在先导化合物优化阶段，化学家如何平衡合成难度、合成效率与分子复杂性之间的关系，确保所优化的结构能够被可靠地、可放大地合成。 第五章：药代动力学（ADME）特性的早期评估与优化 本章是药物化学与药代动力学交叉融合的核心部分。 口服吸收的分子基础： 详细解释了膜渗透性（如Caco-2渗透性、PAMPA）、溶解度（pH依赖性）和跨膜转运蛋白（如P-gp）对口服生物利用度的影响。介绍了如何利用Lipinski的“五原则”及其他更现代的参数集进行初步预测。 代谢稳定性的评估与改造： 阐述了细胞色素P450（CYP）酶系在药物代谢中的作用，以及如何通过引入代谢阻断基团（如氟代、氘代）来提高化合物的体内半衰期，避免快速清除。 生物体外的预测模型： 介绍了使用肝微粒体、肝细胞、全血或血浆孵育实验来预测化合物的清除率（CLint）和代谢图谱的技术。 第六章：成药性预测与毒性早期筛查 本章关注如何尽早识别并淘汰具有潜在风险的分子，以降低后期研发成本。 脱靶毒性的预测： 介绍了针对常见毒性靶点（如hERG钾离子通道、胆固醇溶血酶）的早期筛选策略。讨论了如何利用已知的结构片段与毒性效应的关联性进行预防性设计。 反应性代谢物的风险评估： 阐述了共价结合和活性代谢物形成对肝脏毒性或致突变性的潜在威胁。介绍了利用硫代硫酸盐或谷胱甘肽捕获实验来评估分子反应性的方法。 物理化学性质与晶型控制： 讨论了溶解度、热力学稳定性、多晶型现象对制剂开发和体内表现的决定性影响。 第三部分：从先导化合物到临床前候选药物（PCC） 第七章：先导化合物的终末选择标准 本章定义了“临床前候选药物”（PCC）应具备的特征集。PCC不仅需要展示出优异的靶点选择性、效力和可接受的ADME性质，更重要的是必须在至少两种不同的、具有生理学意义的动物模型中展现出明确的药效学信号和初步的安全性窗口。 第八章：优化PK/PD关系，确立有效给药方案 本章侧重于体内外数据的整合与推断。 药代动力学/药效学（PK/PD）建模： 阐述了如何利用PK参数（如Cmax、AUC）与PD参数（如靶点占有率、疾病标志物变化）之间的数学关系，来预测人体的起始给药剂量（First-in-Human Dose）。 生物标志物的应用： 讨论了在动物模型中选择、验证和应用合适的生物标志物（Biomarkers）来实时监测药物活性和作用机制的重要性，作为PCC评估的核心依据。 第九章：项目总结与决策点 本章总结了将一个先导化合物推进至PCC所需完成的综合性工作包。包括：化合物的最终结构确证、合成工艺的初步放大研究（以公斤级为目标）、GLP毒理学研究的设计准备，以及提交IND（新药研究申请）所需的所有支持性文件和科学论证。强调了跨学科团队（化学、生物学、药代动力学、毒理学）的无缝协作是实现高效PCC选择的关键。 本书特色： 本书结构严谨，内容紧密结合工业实践，强调“早期风险识别”和“多参数平衡优化”的核心理念。它不仅为药物化学家提供了优化工具箱，也为生物学家和药代动力学家提供了理解化学转化过程的必要知识框架，是药物研发领域不可或缺的参考书。

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这本书简直是为我打开了一扇新世界的大门！我一直对药物研发的幕后工作充满好奇，但苦于没有系统的入门指南。《新药药理学研究方法》这本书，用一种非常直观且深入浅出的方式，将那些看似高深的科研流程娓娓道来。它不像有些学术著作那样堆砌晦涩的术语，而是真正站在一个初学者的角度，引导你一步步理解从化合物筛选到临床前研究的关键技术节点。尤其是书中对实验设计原则的阐述，简直是教科书级别的精准。它教会我如何构建一个“健壮”的实验，如何避免常见的实验偏倚，这对于任何想在药物研究领域有所建树的人来说，都是无价之宝。我特别欣赏作者在介绍每种方法时，都会穿插一些实际案例的分析，这让理论不再是空中楼阁，而是可以立刻在脑海中构建出具体操作画面的指导手册。读完前几章，我感觉自己对整个新药开发链条的认知清晰了许多，不再是碎片化的知识点，而是一个有机的整体。这本书的价值在于它提供的不仅是“做什么”，更是“为什么这么做”的底层逻辑，这才是真正区分专业人士和业余爱好者的关键所在。对于我这种希望能从理论走向实践的读者来说，这本书简直是我的“实战手册”。

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说实话，我拿到这本书的时候，内心是有些忐忑的，毕竟“药理学研究方法”听起来就充满了复杂的数学模型和统计学分析。然而，这本书的编排逻辑实在是太妙了！它并没有一开始就抛出那些让人望而生畏的公式，而是先用大量的图表和流程图，勾勒出整个研究框架的宏观蓝图。这种自上而下的结构，极大地减轻了阅读的压力。我尤其赞赏其中关于生物标志物（Biomarker）鉴定的章节，作者没有简单罗列技术名称，而是深入探讨了如何根据不同的药物作用靶点，选择最合适的标志物作为疗效和安全性的评估指标。这种对细节的把控和对研究前瞻性的强调，显示了作者深厚的专业素养。它不是一本让你死记硬背公式的工具书，而更像是一位经验丰富的研究员在你身边，手把手指导你如何设计一个既符合科学规范又具有创新性的研究方案。它的语言风格是那种非常严谨但又带着一丝温度的叙述，让你在学习复杂知识点的同时，保持了阅读的愉悦感和持续的求知欲。

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这本书给我的最大感受是“系统性”和“前沿性”的完美结合。在现在的科研环境下，很多资料都侧重于某一个细分领域的突破，导致我们很容易只见树木不见森林。这本书却非常大气地将药物研究的各个关键阶段——从体外高通量筛选到体内药代动力学（PK/PD）分析，再到毒理学评价——串联成了一条清晰的价值链。让我印象深刻的是，它对当前新兴的计算药理学和人工智能辅助药物设计（AIDD）的介绍部分。作者并未将这些前沿技术泛泛而谈，而是清晰地阐述了它们在传统研究方法中扮演的优化角色，比如如何利用AI提升先导化合物的优化效率。这种对“旧”与“新”的平衡处理，使得这本书的生命力极强，它既能指导基础研究，又能为关注未来趋势的专业人士提供深刻洞察。对于我来说，这本书不仅仅是学习工具，更像是一份行业发展趋势的路线图，让我对未来五到十年的研究方向有了更清晰的预判。

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我是一名资深的项目经理，主要负责跟进跨国制药公司的合作项目。坦白说，我需要的不是那种从零开始的基础教学，而是能够快速建立起专业沟通桥梁的“通用语言”手册。《新药药理学研究方法》恰好满足了这一需求。书中的许多章节，特别是关于质量控制（QC）和法规遵循性（Compliance）的要求阐述得非常到位。它详细解释了不同监管机构（如FDA, EMA）对关键研究数据的要求和报告格式的差异，这些内容对于需要处理国际合作文件的我来说，简直是雪中送炭。以往我总需要查阅大量的官方文件才能确认细节，这本书则将这些复杂的法规要求提炼成了易于理解的流程图和核对清单。它的文字风格极其精炼、面向结果，每一个段落似乎都在为提高“研究效率”和“数据可靠性”服务。这本书的实用性已经超越了学术范畴，直接转化成了管理层面的决策支持工具，让我能够更自信地评估和指导合作伙伴的研发工作。

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阅读这本书，我体验到了一种智力上的挑战与满足感并存的奇妙感觉。它最让我感到惊艳的是对“机制阐明”这一核心环节的深入剖析。很多药理学书籍只是告诉你应该做什么实验来验证药效，但这本书深入探讨了分子层面的相互作用机制，比如受体结合动力学、信号转导通路的干扰点等，并且详尽描述了如何利用生物物理学和结构生物学的方法去“看见”药物分子与靶点的结合状态。这部分内容对追求高水平学术成果的研究者来说，具有极高的启发性。作者在描述这些复杂机制时，没有采用生硬的罗列，而是构建了一个完整的逻辑链条，让你理解为何选择A技术而非B技术来锁定特定的分子事件。这使得学习过程不再是被动的知识接收，而更像是参与了一场高智商的侦探推理游戏，层层递进，最终揭示药物作用的本质。这本书的深度，足以让经验丰富的学者都能从中汲取新的研究视角。

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