故事发生在1942年第二次世界大战期间。
中国的抗日战争进入到最艰苦的阶段，缅甸沦陷，滇缅公路被迫中断，由此，最后一条通往中国战区的通道也被切断，使外国援华的物资无法从缅甸运入中国。
在中华民族处于危难之时，贯穿滇、川、藏直达印度的茶马古道成了惟一能运送国际援华物资的地面通道。拉萨，成为中国大西南商旅云集的商业大城市。这时候藏族、汉族、纳西族、白族、普米族、回族、彝族各民族的马帮组成浩浩荡荡的民间商队，踏上了他们世世代代血脉相连的命运，走上茶马古道。
西藏拉萨巨商尼玛次仁、云南三江土司儿子格桑加措与纳西族大商帮“木家昌”新掌柜木什罗，大理白族茶王杨老爷的世代恩仇又到了风云交织、矛盾突变的时候；在日本特务静安、杀客七指狼和拉萨“鹤吉昌”老板陈佩雄的挑唆下，一场新的复仇在茶马古道上激烈展开。然而，大敌当前，生死与共，中华民族的优秀精神使各民族商帮之间所有的前仇恩怨都得到化解，保证了抗战物资的运输和祖国内地与滇、川、藏政治经济的联系，演出了一幕幕壮丽神奇的史诗画卷。
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